理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿(mǎn)、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中,由于工藝技術(shù)參數(shù)復(fù)雜,設(shè)備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性,因而得到的針劑外觀常常不盡如人意,往往會(huì)出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況,從而造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。下面我們來(lái)分析一下問(wèn)題產(chǎn)生的原因以及解決方法。
一、色差的概念:是指藥品凍干后同一瓶或同一批產(chǎn)品的顏色產(chǎn)生不一致的現(xiàn)象。
二、色差產(chǎn)生原因及解決方案:
1、色差可能是由于藥物本身帶有顏色或冷凍后產(chǎn)生的顏色,如果存在中間部分顏色加深,可以通過(guò)調(diào)整冷凍干燥曲線(xiàn),結(jié)合摻氣,打開(kāi)制品水分通道,這樣可以很好地改善凍干制品的色差。
2、有些藥物在冷凍時(shí)隨著溫度的降低產(chǎn)生顏色的變化而形成的一種物理現(xiàn)象,制品的溫度預(yù)凍得越低越容易產(chǎn)生色差;采用準(zhǔn)確的方法測(cè)定制品的共晶點(diǎn)溫度,但是有許多凍干制品由于呈非晶體狀(如加入一定比例的緩沖鹽、蔗糖等二糖類(lèi)),但凝固開(kāi)始后,還需要不斷降低溫度才能繼續(xù)凝固,對(duì)于這樣的制品應(yīng)該以樣品完全凍結(jié)的溫度為準(zhǔn)(坍塌溫度),設(shè)定制品預(yù)凍的保溫溫度為坍塌溫度基礎(chǔ)上降低5~10℃。
3、制品中的水分偏高或水分在制品中分布不均勻。解決辦法是采用慢凍且制品溫度不宜降低得太低,以低于共晶點(diǎn)溫度10℃為準(zhǔn),升溫升華的方式采用均勻升溫升華的方式,不建議采用臺(tái)階升溫升華的方式,當(dāng)然,也可以對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整,增加骨架劑用量。
三、 樣品凍干過(guò)程熔融產(chǎn)生解決辦法:
改變凍干曲線(xiàn),增加供熱量,使水分在一次升華階段基本干燥完成,注意真空度的控制和冷阱能達(dá)到的水平;或者在原凍干曲線(xiàn)基礎(chǔ)上延長(zhǎng)解析干燥的時(shí)間,進(jìn)一步降低制品的水分;可能是處方中含有比較高比例的無(wú)機(jī)鹽、明膠等,明顯降低了共晶點(diǎn),一次升華溫度太高,導(dǎo)致制品熔融。
四、分層的概念:上下部不均一,上松下緊,上半部分很疏松,幾乎不含水,下半部分比較致密,可能含水量較大。
五、分層產(chǎn)生原因及解決方案:
1、藥物的溶解度小,灌裝后的藥液由于放置太久,或因?yàn)樗幰涸跍囟认陆禃r(shí)會(huì)析出,并產(chǎn)生沉淀所致,可以通過(guò)加快冷凍速度或者降低溶質(zhì)含量達(dá)到要求。
2、采用臺(tái)階法升華方式,升華溫度(如果有摻氣,或摻氣方式)不當(dāng),溫度跳躍太大,尤其是第一階段大部分水還沒(méi)有完全去除的條件下。解決方式是,第一次升華溫度:一般我們?cè)O(shè)定一次干燥溫度與時(shí)間的方式。一次干燥溫度與時(shí)間具有相關(guān)性,達(dá)到的目的是為了使凍干制品95%左右的水分全部升華,我們會(huì)標(biāo)識(shí)1.5倍灌裝體積的水樣,當(dāng)1.5倍灌裝體積的水樣完全升華后,就可以判斷一次干燥已經(jīng)完成,進(jìn)入二次解析干燥階段。
3、可能是由于壓縮機(jī)或真空泵在冷凍干燥過(guò)程中,儀器性能變差,表現(xiàn)為真空度不能下降的很理想,冷阱溫度不是很低(一般在冷凍干燥過(guò)程中冷阱溫度應(yīng)該低于-65℃);解決方法是立即查找原因,對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行維修保養(yǎng),更換關(guān)鍵部件,使其性能達(dá)到正?;?/p>
六、萎縮藥品與瓶子分開(kāi),藥品發(fā)生萎縮產(chǎn)生原因及解決方案:
1、 萎縮分為出箱萎縮和放置萎縮,出箱萎縮原因有很多,包括分層的所有情況